急性肾毁伤（Acute kidney injury，AKI）是一种急性肾功效紊乱，以血浆肌酐及尿素氮较着增长，同时尿输出量较着降低为特色。AKI已经成为世界规模内的大众卫生问题，荟萃阐发注解全世界成人住院患者急性肾毁伤的发生率颇高，面临严重的AKI风行病学近况，尚没有可较着改善AKI，或者加强肾脏修复功效以减缓AKI进展至慢性肾病（Chronic kidney disease，CKD）的干涉干与手腕或者医治药物。
肾小管上皮细胞重要由线粒体脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理性前提影响。今朝，已经发明于多种因素致使的AKI中，肾小管内线粒体布局与功效发生显著病理性变化。线粒体生物合成以和毁伤后的线粒体自噬流是肾小管毁伤修复的要害环节，而学界对于缺血再灌注引起的线粒体自噬及稳态掉衡调控模式的认知匮乏，限定了肾小管毁伤的修复计谋与掩护办法。中国科学院上海药物研究所李静雅研究团队致力在代谢性疾病的线粒体稳态掉衡份子机制研究，针对于养分引诱的疾病模子肝构造与脂肪构造中线粒体生物合成的调治掉衡，开展调控机制和干涉干与计谋研究，相干结果发表于Cell Metabolism（2021）、Diabetes（2019 2021）、Cell Death Disease（2019）及Frontiers in Physiology（2018）等上。上海药物所谢岑研究团队缭绕代谢紊乱相干疾病，以多组学阐发为重要技能手腕，从肠道微生态、胆汁酸、脂质代谢等差别角度摸索疾发病生成长中的构造器官互作机制，相干研究发表于Hepatology（2021）、Nature Medicine（2017 2018）、Cell Metabolism（2017）、Nature Co妹妹unications（2015）等上。
近日，李静雅课题组、谢岑课题组，结合复旦年夜学药学院沈晓燕研究团队，于Kidney International上于线发表了题为Dephosphorylation of AMP-activated kinase exacerbates ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury via mitochondrial dysfunction的研究结果。研究发明，肾小管毁伤应激致使脂质代谢紊乱与神经酰胺合成通途经度活化，阐了然肾小管细胞内神经酰胺经由过程激活卵白磷酸酯酶PP2A去磷酸化AMPK，展现了再灌注历程中AMPK去活化是介导线粒体自噬毁伤与肾小管细胞凋亡的主要病理机制。科研团队于此基础上提出靶向AMPK可改善缺血再灌注引起的肾小管毁伤与凋亡作用，为急性肾毁伤的预防及医治提供了潜于药物靶标与干涉干与手腕。
本研究中，科研职员应用非靶向脂质组学及RNA-seq技能，发明缺血再灌注（I/R）后肾脏构造内线粒体脂肪酸氧化代谢受损和神经酰胺年夜量蓄积。肾脏内神经酰胺蓄积致使的PP2A过分激活，使AMPK去活化与线粒体稳态掉衡及脂质代谢毁伤显著相干。为确证AMPK于I/R致使AKI的要害机制，研究构建了AMPKα1/α2肾小管前提性敲除了小鼠，发明了肾小管内AMPK敲除了显著加重I/R引起的线粒体自噬毁伤、按捺线粒体生物合成，终极毁伤线粒体的脂肪酸氧化功效。研究采用自立研发的AMPK变构激活剂考查对于I/R致使AKI的掩护作用，发明C24可显著改善I/R后的线粒体稳态掉衡、提高线粒体质量节制、掩护肾小管细胞凋亡，终极改善肾脏内的能量代谢均衡。
该研究阐释了AMPK去磷酸化是I/R致使AKI的要害病理机制（如图），靶向激活AMPK促成线粒体稳态可有用减缓I/R激发的肾小管毁伤，为临床预防及医治AKI提供新的计谋与干涉干与路子。研究事情获得国度天然科学基金、国度科技庞大专项、国度重点研发规划和上海市天然科学基金等的撑持。
AMPK掉活介导缺血再灌注引诱急性肾毁伤的作用机制
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